Эмбриотоксическое действие. Это способность исследуемого вещества отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. В медицинской токсикологии эмбриотоксическое действие изучают на самках белых крыс, которым в течение всей беременности вводят внутрь через зонд или дают с кормом препарат. На 17-19-й день беременности, начало которой устанавливают по результатам исследования вагинальных мазков, крыс убивают, подсчитывают число плодовместилищ, желтых тел в яичниках, живых и мертвых плодов. Сравнивая результаты этих исследований в опытной и контрольной группах, устанавливают степень эмбриотоксической активности препарата. Часть беременных крыс из опытных групп оставляют для родов, при этом учитывают продолжительность беременности, число плодов, их массу, длину туловища новорожденных крысят, их развитие (увеличение длины и массы за определенный срок, время открытия глаз, покрытия шерстью, начала самостоятельного передвижения по клетке и поедания корма). Кроме того, учитывают выживаемость крысят, распределение их по полу. При этом отмечают: избирательную эмбриотоксичность - эффект проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую эмбриотоксичность - проявляется одновременно с развитием интоксикации организма матери; отсутствие эмбриотоксичности - эффект не отмечается при признаках интоксикации материнского организма (Медведь, 1968).
Каких-либо методических подходов к определению эмбриотоксических свойств препаратов ветеринарного назначения нет.
I la первых этапах, по-видимому, целесообразно в качестве модели использовать также белых крыс, так как опыты на сельскохозяйственных животных затруднительны из-за продолжительных сроков беременности и сравнительно небольшого числа особей в помете (за исключением свиней). В том случае, если будет установлено, что исследуемые соединения обладают общей или избирательной эмбриотоксичностью, ставят опыты на животных, и прежде всего на свиньях. Препараты в зависимости от их целевого назначения и способа применения целесообразно давать с кормом, вводить внутримышечно или наносить накожно.
Тератогенное действие. Это такое действие, при котором нарушается формирование плода в период его эмбрионального развития. Проявляется оно в виде уродств. Тератология как наука получила развитие после случаев с талидомидом - лекарственным препаратом, широко применявшимся беременными женщинами в Западной Европе в качестве снотворного и седативного средства. В результате было зафиксировано рождение детей с врожденными пороками развития.
В медицинской токсикологии тератогенное действие пестицидов определяют на белых крысах. Для этого препарат животным вводят внутрь через 1 день в течение всей беременности. Часть животных опытных групп убивают на 17-20-й день беременности, часть оставляют до родов. При вскрытии убитых крыс определяют среднее число желтых тел на одну самку, нормально и ненормально развивающихся зародышей, а также резорбтированных плодов.
При естественных родах учитывают число родивших самок, народившегося потомства, в том числе мертворожденных, устанавливают среднюю массу потомства, длину туловища, конечностей и другие морфологические особенности (Медведь, 1969).
Тератогенное действие препаратов на сельскохозяйственных животных не изучают.
При проявлении тератогенного эффекта возможны следующие уродства: отсутствие головного мозга (анэнцефалия); недоразвитие головного мозга (микроцефалия); повышенное содержание цереброспинальной жидкости в желудочках головного мозга (гидроцефалия); мозговая грыжа (энцефалоцелия); расщепление первых дужек позвонков (спина бифида). Кроме того, возможны анормальности в других органах: отсутствие глаз (анофтальмия); наличие одного глаза (циклопия); заячья губа; волчья пасть; отсутствие конечностей (перамилия); отсутствие хвоста; укорочение хвоста и др.
Гонадотоксическое действие. При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдельно на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. На самках исследуют действие препарата на астральный цикл и овогенез, на самцах - на подвижность, морфологию, рези-стентность спермиев и сперматогенез.
Эстральный цикл определяют, исследуя мазки из влагалища. Для этого глазной пипеткой вводят во влагалище подогретый физиологический раствор (2-3 капли), несколько раз пропускают его через пипетку, а затем вводят обратно во влагалище. После этой процедуры с помощью предметных стекол готовят мазки из влагалища, фиксируют их над пламенем и окрашивают в течение 1 мин 1%-ным водным раствором метиленовой сини. Мазок просматривают под микроскопом при малом увеличении.
Различают следующие основные стадии эстрального цикла:
Фаза проэструса (предтечки) продолжается несколько часов и характеризуется преобладанием в мазках эпителиальных клеток;
Фаза эструса (течки) продолжается 1-2 дня. В этой стадии в основном присутствуют ороговевшие полигональные клетки (чешуйки);
Метэструс (послетечка) имеет длительность 1-2 дня и характеризуется присутствием наряду с чешуйками эпителиальных клеток и лейкоцитов;
Фаза диэструса (фаза покоя между течками) характерна присутствием лейкоцитов и слизи. Продолжительность этой фазы равна половине всего цикла.
Изменение продолжительности стадий эстрального цикла или характера клеток на различных его стадиях является показателем действия исследуемого вещества.
Для изучения действия химического вещества на овогенез готовят гистологические срезы из яичников и определяют стадии развития фолликулов в опытных и контрольных группах животных.
При изучении гонадотоксического действия препаратов на самцов определяют соотношение подвижных и неподвижных форм спермиев, наличие патологических форм, их резистентность и фазы сперматогенеза (Медведь, 1969).
Мутагенное действие. Некоторые химические вещества нарушают передачу генетической информации, вследствие чего возможно появление мутантов - особей с признаками, не свойственными данному виду. Поэтому изучение мутагенных свойств пестицидов и других химических веществ - один из необходимых этапов токсикологического исследования. В ряде стран с этой целью используется скрининговый тест - тест Эймса. В качестве тест-организма используются отдельные штаммы бактерий группы сальмонелл, высокочувствительных к химическим мутантам. При наличии потенциальной мутагенности у исследуемого химического вещества происходит расщепление генов и резко возрастает количество колоний на плотной питательной среде. Однако мутагенность химического вещества, выявленная с помощью этого теста, не может быть признана абсолютной, так как высшие животные имеют мощные защитные системы, которые предохраняют клетки, ответственные за передачу генетической информации, от воздействия внешних факторов, в том числе и химических веществ. Во многих случаях под действием ферментных систем химическое вещество может быть детоксицировано, прежде чем оно достигнет «мишени».
Еще по теме ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОЕ, ГОНАДОТОКСИЧЕСКОЕ, ТЕРАТОГЕННОЕ И МУТАГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ:
- Нежелательное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Синдром отмены. Токсическое действие лекарств. Эмбриотоксичность. Тератогенность. Мутагенность. Канцерогенность.
- К вопросу об использовании микроядерного теста для оценки мутагенного действия раннего периода описторхозной инвазии на мышей
- ЯДОВИТЫЕ (ТОКСИЧЕСКИЕ) ВЕЩЕСТВА И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ
- МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ОБЪЕКТАХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ, ТКАНЯХ ЖИВОТНЫХ И ПРОДУКТАХ ЖИВОТНОВОДСТВА
Здравствуйте, Наташа! Думаю, что о влиянии перечисленных вами препаратов на зачатие и рождение ребенка, вы можете узнать из аннотации к ним. Хотя, конечно же, даже почитав эту информацию, нельзя сказать точно, каково возможное влияние на эти вещи данных препаратов. Потому что, далеко не всегда лекарственные препараты исследуются абсолютно на все факторы, тем более, если препараты принимаются не в период беременности и кормления грудью, и тем более, если они принимаются не женщинами, а мужчинами.
Именно к такому выводу прихожу я, почитав аннотации. Например, в аннотации к Келтикану описаны только особые указания относительно беременности и лактации.
«Применение препарата в период беременности и лактации непротивопоказано, но целесообразность приема и дозу лекарственного средстваустанавливает врач, в зависимости от преимущества пользы от применения надпотенциальным риском для плода/ребенка».
Из аннотации к Нейромедину:
«Беременность и лактация.
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Препарат не оказывает тератогенного, эмбриотоксического действия».
Что значите тератогенное и эмбриотоксическое воздействие? Заглянем в Википедию.
«Тератогенное действие (от греч. τερατος «чудовище, урод, уродство») — нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития».
«Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед. после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации) и питающиеся маточным секретом».
С этих точек зрения, видимо, нейромедин безопасен.
Мне кажется, вам лучше с этими и другими вопросами, касающимися зачатия и рождения здорового ребенка, обратиться к врачу-репродуктологу. Специалисты лучше знают о возможных побочных действиях лекарств. Кроме того, я думаю, что в первую очередь, стоит обратить внимание даже не на препараты, которые принимает ваш муж. А на болезни, от которых он пытается лечиться данными лекарственными средствами. Поскольку эти лекарства предназначены для лечения неврологических болезней, и именно врожденные заболевания вашего мужа, как раз, могут стать возможными причинами рождения нездорового ребенка. Но это лишь мои догадки, более серьезную консультацию лучше получать очно из рук специалистов. Более того, ведь он может принимать перечисленные препараты только в данный период времени. А в другие месяцы принимает еще ряд лекарств. Думаю, что насчет них также не помешало бы проконсультироваться.
Время на чтение: 6 мин
Каждая женщина в положении должна осознавать, что любое принятое ею лекарство будет иметь влияние на плод, так как многие химические вещества могут проникать через плаценту к развивающемуся ребенку. Их эмбриотоксичное и фетотоксичное действие приводит часто к эмбриональной смерти, задержке развития скелета, сокращению набора массы тела или увеличению перинатальных патологий.
Актуальность проблемы
По данным исследования примерно 1% в развитии аномалий плода связан с бесконтрольным приемом медикаментов со стороны матери. Поэтому врачи и ученые всего мира ставят первостепенной задачей изучение медикаментов и их влияние на организм ребенка в утробе матери и на сам организм беременной женщины. Учитываться должны разные сроки беременности.
Во многих научных центрах проводятся исследования эмбриотоксического и тератогенного действий лекарственных средств на эмбрион и плод. Также происходит их фетотоксическое влияние на его развитие.
Таким образом, эмбриотоксическое действие в фармакологии - это способность лекарственного средства во время поступления его в организм матери, оказывать губительное действие на плод, что приводит к его смерти или аномалии развития.
Что такое эмболитическое действие
Эмбриотоксическое действие - это поражение неимплантированной бластоцисты, что зачастую приводит к ее гибели. Такой эффект вызывают такие медикаменты, как барбитураты, салицилаты, атиметаболиты, сульфаниламиды, никотин и прочие похожие вещества.
Эмбриотоксичность же означает воздействие лекарственных веществ, поступаемых из материнского организма на эмбрион и плод, которые приводят к его гибели или аномалиям развития.
Тератогенное действие - это воздействие на плод медикаментов или биологических веществ, что вызывает нарушения в развитии плода, и в последующем ребенок страдает от врожденных уродств.
Как воздействуют лекарственные препараты на организм ребенка в утробе матери
В зависимости от механизма воздействия на плод медикаментозных средств можно выделить три направления:
- Первое - те, что проникают через плаценту и не способны оказать прямого воздействия на развивающийся организм плода.
- Второе - посредством трансплацентарного перехода, а значит оказывающие прямое воздействие на плод.
- Третье - те, что, проникая через плаценту, имеют свойство накапливаться в организме будущего ребенка.
Стоит отметить, при этом токсичность лекарства не влияет на способы проникновения его в организм плода.
Тератогенное эмбриотоксическое действие на плод могут оказывать препараты не только те, что женщина принимает во время беременности, но и средства, которые употреблялись до зачатия. В качестве примера можно взять ретиноиды, которые относятся к тератогенам с длительным латентным периодом. Накапливаясь в организме женщины, они могут в дальнейшем оказать влияние на развитие плода.
И даже прием лекарственных препаратов отцом ребенка может оказать влияние на врожденные патологии крохи. Чаще всего это следующие медикаментозные препараты:
- вещества, предназначенные для наркоза;
- противоэпилептические препараты;
- "Диазепам";
- "Спиронолактон";
- "Циметидин".
Классификация лекарств по категории риска при беременности
Американским управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA, разработана специальная классификация лекарств, наиболее и наименее опасных для плода при его вынашивании:
- А - к ним относятся медикаменты, которые не способны повлиять на организм матери и ребенка. Проводимые исследования этот риск исключили. В - лекарственные средства, которые можно принимать в ограниченном количестве, при этом в последующем не наблюдалось аномалий со стороны развития плода. Опыты на животных исключили какое-либо влияние этих медикаментов на растущий организм внутри матери.
- С - эти медикаментозные средства при проведении опытов на животных оказали на эмбрион тератогенное или эмбриотоксическое действие. Они вредят организму ребенка, но имеют обратимое последствие. Зачастую развитие аномалий у плода не наблюдалось.
- D - лекарства из этой группы приводят к необратимым последствиям и врожденным аномалиям у ребенка. При назначении таких препаратов врач должен соотносить их пользу и последующие риски для ребенка.
- Х - данная категория медикаментов способна вызывать стойкие аномалии развития плода и врожденные уродства, так как присутствует доказанное их тератогенное или эмбриотоксическое воздействие и на животных, и на человека. Их прием во время беременности категорически противопоказан.
К чему приводит употребление различных групп препаратов во время беременности
Вот какое эмбриотоксическое действие у плода могут вызвать различные медикаменты:
Это всего лишь примеры эмбриотоксического действия, на самом деле список можно продолжать еще долго, так как лекарственных препаратов очень много.
Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием
К ним относятся:
Влияние алкоголя на развитие плода
Кроме того, что существует понятие о тератогенном и эмбриотоксическом действии лекарственных веществ на эмбрион и плод, можно отметить негативное влияние алкоголя, табака и наркотических препаратов.
Женщина, употребляющая алкоголь во время беременности, даже в малых дозах, рискует не только своим здоровьем, но и здоровьем своего ребенка.
К самым частым осложнениям относятся:
В последующем у ребенка могут наблюдаться такие негативные проявления:
- 1/3 детей имеет фетальный алкогольный синдром;
- в 1/3 случаях наблюдаются токсические пренатальные изменения;
- и лишь треть рожденных детей будут развиваться без особых видимых осложнений.
Фетальный алкогольный синдром
Его характеризуют три основных качества:
- задержка в физическом развитии;
- умственная отсталость;
- специфическая внешность, характеризующаяся узким лбом, узкой глазной щелью, коротким носом, микроцефалией.
Предотвратить эти последствия можно, если не употреблять спиртные напитки в период вынашивания ребенка.
Последствия алкогольного синдрома у ребенка по мере его роста могут притупиться, но полностью не исчезнут. Такой ребенок бывает гиперактивным, у него нарушено внимание, что сказывается на его социальной адаптации.
Также характерными чертами такого ребенка могут стать агрессивность, упрямство, плохой ночной сон.
Эмбриотическое действие табака (никотина)
Табак негативно сказывается на развитии плода, и не только когда женщина курит сама. Если она является пассивным курильщиком, то есть находится в комнате рядом с курящими людьми и вдыхает запах никотина, она уже наносит вред своему еще не рожденному ребенку.
К осложнениям такого поведения можно отнести:
На плод табакокурение может подействовать следующим образом:
Заключение
Эмбриотоксическое действие многих лекарственных и нелекарственных веществ может приводить к тяжелым необратимым последствиям. Необходимо знать, прежде чем принимать лекарства, что они негативным образом повлияют на эмбрион или плод. Поэтому со стороны врачей молодым женщинам рекомендуется ответственно подходить к рождению ребенка, еще до зачатия готовиться к родовому процессу, читать соответствующую литературу, регулярно проходить обследование, вести здоровый образ жизни.
Только при таких условиях есть шанс родить здорового малыша, без всяких отклонений. Каждый раз пытаясь принять какой-либо препарат, помните о эмбриотоксическом действии лекарственных веществ, это может отразиться на вашем неродившемся ребенке. Поэтому каждый свой шаг обговаривайте с лечащим врачом.
Дословный перевод термина «тератогенез» означает «рождение монстра» от греческого слова teras, означающего «монстр».
Тератогенным называется действие химических веществ на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами.
Большое количество веществ, введенных в организм отца или матери в различные периоды в достаточно больших дозах, может вызвать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле этого слова следует называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного эффекта на организм родителей.
Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.
Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое (эмбриотропное).
В ходе изучения тератогенеза выявлен ряд закономерностей, основными из которых являются:
1. Особенности токсикокинетики. Тератогенным действием на плод обладают только те вещества, которые хорошо проникают через плацентарный барьер. Некоторые вещества, например, никотин, усиливают проницаемость этого барьера даже для тех веществ, которые в обычных условиях через него не проходят.
Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода биоактивации в результате биотрансформации.
2. Генетическая предрасположенность.
3. Критические периоды чувствительности. Это связано с тем, что процесс формирования различных органов, систем органов, тканей идет в различные периоды развития плода. Тип нарушения, вызванный веществом, определяется стадией развития плода и конкретным временем воздействия. Для развития различных органов «критические периоды» отмечаются в различные периоды после зачатия. Критические периоды с очень высокой чувствительностью эмбриона человека к внешним воздействиям – 3 недели развития (предшествующие имплантации) и 4-7 недели (формирование плаценты).
4. Дозовая зависимость действия. Большинство тератогенов имеет низкий порог дозовой нагрузки., ниже которого вещество не проявляет токсических свойств. По всей видимости, появление дефектов развития предполагает повреждение некоего критического количества клеток, выше того, которое эмбрион в состоянии быстро компенсировать. Если количество поврежденных клеток будет ниже этого уровня, действие токсиканта пройдет без последствий, если значительно выше – произойдет гибель плода.
Механизмы действия тератогенов.
Тератогенный эффект развивается при действии токсиканта в определенной дозе на чувствительный орган в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством которых вещества оказывают неблагоприятное воздействие. Среди можно выделить:
-генерация мутаций (мутагенз) ; установлено, что около 20% - 30% нарушений развития плода обусловлено мутациями половых клеток родителей, причем мутаций наследуемых; мутации соматических клеток плода на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, т.к. изменяют достаточное количество делящихся клеток.;
- повреждение хромосом - явление разрыва хромосом или их слияния; эти нарушения по современным оценкам являются причиной около 3% нарушения развития плода;
- повреждение механизмов репарации (например, вследствие угнетегения активности определенных ферментов);
-нарушение биосинтеза жизненно важных молекул;
- нарушения энергетического обмена клеток;
- повреждение клеточных мембран;
Тератогенами также являются вещества, затрудняющие поступление в организм матери необходимых для пластического обмена молекул-предшественников и субстратов. Нарушение диеты – дефицит в рационе витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом изменения плода проявляются раньше, чем нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением физического и умственного уровня развития в регионах с низким содержанием йода в воде и почве. Дефицитные состояния могут развиваться при поступлении в организм веществ-аналогов или антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Некоторые вещества блокируют поступление необходимых элементов в организм матери и плода. Например, хроническая интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм меди, являющейся, как известно, эссенциальным элементом.
Тератогенный эффект дают:
Метилртуть (атрофия головного мозга, задержка психического действия);
Свинец (поражение ЦНС);
Полихлорированные бифенилы (низкая масса тела новорожденных, изменение цвета кожных покровов);
Этиловый спирт (задержка физического и психического развития);
Компоненты табачного дыма (снижение массы тела новорожденных);
Мышьяк (снижение массы тела новорожденных, дефекты развития).
В настоящее время тератогенные свойства обнаружены у нескольких сотен химических веществ.
К факторам, способным оказывать вредное влияние на плод, относятся следующие:
Гипоксия;
Перегревание;
Переохлаждение;
Ионизирующие излучения;
Органические и неорганические тератогены;
Инфекционные факторы;
Лекарственные вещества.
Обращаясь к истории, следует вспомнить о некоторых результатах исследований вредного влияния факторов внешней среды на эмбрион и плод. Например, Greg еще в 1941 г. показал, что заболевание матери краснухой - тератогенный фактор для плода. В конце 1950-х годов в Японии возникла болезнь Минамата (отравление ртутью). За последние 30-40 лет мы узнали: применение во время беременности диэтилстильбэстрола (синтетический эстроген, применялся в I триместре беременности для лечения угрозы прерывания) может быть причиной развития плоскоклеточного рака шейки матки и влагалища в 17-18 лет у девочек.
Проведенные за минувшие десятилетия эпидемиологические исследования выявили ряд лекарственных препаратов, обладающих очевидным тератогенным свойством.
Самым известным примером эпидемической вспышки пороков развития, обусловленной действием тератогенного лекарственного препарата, является случай с использованием талидомида (1961-1962).
Введение антифолиевого вещества аминоптерина (раньше специально использовался в качестве средства, вызывающего аборт) приводит к появлению у плода характерного синдрома пороков развития, прерыванию беременности.
Пороки развития возникали после назначения андрогенов, эстрогенов и прогестинов, оказывающих сильное воздействие на половую дифференцировку.
Сообщалось о довольно большом числе новорожденных, страдающих гипоплазией носового хряща и зернистостью костей, вызванными применением непрямого антикоагулянта варфарина. Наблюдались случаи пороков развития после использования препаратов, предназначенных для лечения заболеваний щитовидной железы. Кроме того, данные препараты порой становились причиной зоба с гипоили гипертиреозом у ребенка.
Противозачаточные гормональные средства способны обусловливать тератогенез с образованием пороков сердца и конечностей. Однако это относится к старым гормональным контрацептивам, тогда как в современных препаратах доза гормонов меньше, и прерывать беременность после их случайного приема нет необходимости.
Были сообщения о случаях развития глухоты у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию стрептомицина или хинина. Глюкокортикоиды нередко способствуют расщеплению верхнего неба и губы (1:1000).
Тетрациклины, введенные матери приблизительно в 8-9 нед беременности, откладываются в костях плода и угнетают рост костей у плода и новорожденного, могут также вызывать изменение цвета зубов и развитие врожденной катаракты.
Назначение салицилатов связывали с самопроизвольным абортом, недоношенностью и геморрагической пневмонией у плода, а при использовании на поздних сроках - с закрытием боталлова протока.
В последние 20 лет стало очевидно: повреждающее действие лекарственных препаратов на плод часто выражается не в возникновении анатомических дефектов. Так, применение андрогенов, эстрогенов и прогестинов иной раз приводило к субанатомическим нарушениям сексуального поведения у мужчин и женщин.
Следует отметить: до сих пор неизвестны причины 80% всех пороков развития;только 10-15% их объясняются влиянием генетических и хромосомных факторов. По приблизительной оценке, только 1-5% врожденных дефектов возникают из-за лекарственных препаратов, остальные - из-за чего-либо другого.
Действие того или иного фактора определяется тем, на какой стадии внутриутробного развития он оказывает свое влияние, и в меньшей степени - характером самого фактора.
Период внутриутробного развития человека можно разделить на стадии, отраженные на рис. 118.
Рис. 118. Стадии внутриутробного развития
Стадия предимплантационного развития начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку на 7-8-й день после оплодотворения. Данный период характеризуется отсутствием морфологической связи между эмбрионом и органами репродуктивной системы женщины, однако это не исключает тесной функциональной связи. Существует представление об относительной устойчивости зародыша на стадии предимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженной способностью морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации различные патогенные факторы (гипоксия, ионизирующая радиация, химические агенты и др.) или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели (эмбриотоксический эффект). Такая закономерность известна под названием «все или ничего». Однако иногда повреждения, нанесенные зародышу в предимплантационный период, проявляются позже, во время имплантации и последующих стадий внутриутробного развития.
После имплантации начинаются органогенез и плацентация, которые в основном завершаются к 3-4 мес внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед онтогенеза. В результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые закладываются в данный момент.
После завершения процессов органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, который у человека продолжается до 40 нед беременности. На данной стадии эмбриотоксического и тератогенного действия практически не наблюдается, возможны лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, возникающие под влиянием лекарственных препаратов андрогенного действия (ложный мужской гермафродитизм). Это связано с относительно поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12-14 нед внутриутробного развития).
Многочисленные повреждающие факторы внешней среды могут проявить свой патогенный эффект путем проникновения через плаценту или в результате изменения ее нормальной проницаемости. Плацента человека относится к гемохориальному типу, что обеспечивает создание самого тесного контакта между кровью матери и плода. Под понятием «плацентарный барьер» имеют в виду расстояние между внутренней поверхностью капилляра плода и наружной поверхностью цитоплазматической мембраны синцития ворсин. Морфологическим субстратом плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсин и эндотелий плодовых капилляров. Плацентарный барьер не пропускает в кровоток плода многие вещества. Контакт осуществляется на большой площади обменной поверхности плаценты - 12-14 м 2 .
Обладая ограниченной проницаемостью, плацента способна защищать организм плода от неблагоприятного действия многих токсических продуктов, попавших в организм матери.
Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.
Тератогенез
Название «тератология» происходит от греческого слова «teras» (в переводе - «чудовище»). Термин «тератогенез» буквально означает производство уродов и уродливых организмов. В последние годы этот термин стал включать в себя понятие о функциональных аномалиях у новорожденного (в том числе о внутриутробной задержке развития и последующих поведенческих нарушениях). О тератогенезе почти ничего не было известно до 1950 г., а происхождение большинства врожденных дефектов считалось генетическим.
Классификации ВПР
Типы ВПР
Мальформация - морфологический дефект в результате внутреннего нарушения процесса развития вследствие генетических факторов.
Дизрупция - морфологический дефект в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития вследствие тератогенных факторов.
Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленное механическими воздействиями.
Дисплазия - нарушение организации клеток в ткани вследствие дисгистогенеза.
По тяжести проявления и прогнозу для жизнеспособности:
Летальные пороки развития (0,6%), приводящие к смерти ребенка (до 80% детей умирают в возрасте до 1 года жизни);
ВПР средней степени тяжести, требующие оперативного вмешательства (2-2,5%);
Малые аномалии развития (до 3,5%), не требующие оперативного лечения и не ограничивающие жизненных функций ребенка.
В зависимости от срока действия вредных факторов:
Гаметопатии (мутации в половых клетках родителей и ненаследственные изменения в яйцеклетках и сперматозоидах), реализующиеся в виде наследственных заболеваний и синдромов;
Бластопатии (при поражении бластоцисты - зародыша первых 15 дней после оплодотворения), реализующиеся в виде двойниковых пороков, циклопии и др.;
Эмбриопатии (возникающие в период от 16-го дня до конца 8-й недели беременности и обусловленные тератогенными воздействиями различных физических, химических, биологических факторов), представляющие собой почти все изолированные и множественные ВПР;
Фетопатии (обусловленные повреждением плода в период от 9-й недели до окончания беременности), представленные редкими пороками дистопий и гипоплазий органов.
По анатомо-физиологическому принципу деления тела человека на системы органов.
1. Пороки ЦНС и органов чувств.
2. Пороки лица и шеи.
3. Пороки сердечно-сосудистой системы.
4. Пороки дыхательной системы.
5. Пороки органов пищеварения.
6. Пороки костно-мышечной системы.
7. Пороки мочевыделительной системы.
8. Пороки половых органов.
9. Пороки эндокринных желез.
10. Пороки кожи и ее придатков.
11. Пороки последа.
12. Прочие пороки.
Патогенез ВПР в настоящее время достаточно хорошо изучен. Нарушение развития зародыша на доимплантационной стадии при обратимых повреждениях клеток характеризуется их восстановлением, при необратимых приводит к гибели плода. На более поздних стадиях развития заместительные механизмы репарации поврежденных клеток не действуют, любое нарушение может привести к формированию пороков. Эмбриональный период характеризуется возникновением тканей из клеток эмбрионального зачатка и развитием органов и систем организма, взаимодействием генома зародыша и организма матери, ее гормональной и иммунной систем, связан с процессами размножения, миграции, дифференцировки клеток и формообразованием органов и тканей. Механизмы генетического контроля на поздних стадиях эмбриогенеза могут быть нарушены под воздействием различных внешних факторов, определяемых как тератогены.
Основные клеточные механизмы тератогенеза - изменения размножения (гипоплазия, аплазия органа), миграции (гетеротопии) и диффе-
ренцировки клеток (агенезии органов или систем). К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относится гибель клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.
Важную роль в определении причин развития ВПР сыграли патогенетические учения о критических и о тератогенных терминационных периодах.
Критические периоды в эмбриогенезе совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и характеризуются повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности, когда повреждающий фактор чаще приводит к гибели зародыша. Второй критический период начинается с 3-й недели беременности, когда аналогичный фактор индуцирует порок развития.
Продолжение табл. 39
Эмбриональный период |
||
Органогенез | ||
Формирование головного и спинного мозга | ||
Закладка сердца, почек и конечностей | ||
Быстрое развитие мозга, глаз, сердца и | ||
конечностей | ||
Начало развития кишечника и легких Появление пальцев Развитие ушей, почек, печени и мышц | ||
Смыкание неба, формирование суставов | ||
Половая дифференцировка | ||
Развитие плода (фетальный период) |
||
Ощутимые движения век | ||
Открытие век | ||
Нарастание массы и длины тела | ||
Взаимосвязь сроков беременности и пороков развития плода отражена в табл. 40.
Таблица 40
Взаимосвязь сроков беременности с возникновением пороков развития плода
Генетические нарушения
Большинство аномалий у плода - результат неправильного развития оплодотворенного яйца. Такое развитие может начаться в любое время после зачатия. Показано, что чем раньше происходит самопроизвольный аборт, тем выше доля аномальных оплодотворенных яйцеклеток. Более 70% самопроизвольных абортов в I триместре обусловлены генетическими и хромосомными нарушениями. Фолиевая кислота защищает оплодотворенную яйцеклетку (содействует ее репарации), поэтому ее применение рекомендуется у всех беременных группы риска пороков развития.
Электромагнитное излучение и механическая энергия
Ионизирующие излучения
Минимальная
интенсивность ионизирующего излучения, необходимая для оказания
эмбриотоксического действия или для замедления роста плода, по меньшей
мере в 10 раз больше, чем уровень фоновой радиации. Рентгеновское
облучение женщин репродуктивного возраста должно быть сведено к
минимуму. При дозах облучения > 50 рад возникают крупные пороки и
значительное замедление роста плода, однако даже при дозе в несколько
рад риск развития лейкоза у новорожденных намного возрастает. Очень
высок риск при использовании гамма-излучающих радиоизотопов, таких как I 125 и Тс 99 .
Хроническое воздействие микроволновым облучением (т.е. радиолокационными волнами) связывают с увеличением частоты развития синдрома Дауна. Ультразвук с частотой 1-3 МГц и интенсивностью, превышающей 5 Вт/см 2 , приводил к увеличению показателя смертности эмбрионов и частоты пороков развития у экспериментальных животных. Интенсивность УЗ, используемого для диагностических целей, находится в диапазоне нескольких мВт/см 2 , поэтому особого вреда не наносит, однако сообщалось о снижении слуха у детей при частых УЗИ; у врачей, занимающихся ультразвуковой диагностикой, постепенно развивается вибрационная болезнь.
Гипер- и гипотермия
Гипер- и гипотермия приводят к увеличению частоты возникновения крупных пороков развития. Гипертермия наблюдается при лихорадочных состояниях с высокой температурой у матери при беременности и посещениях ею сауны в этот период.
Инфекции (вирусные и бактериальные)
Основной причиной возможных нарушений развития плода являются вирусные инфекции. Десятки различных вирусов могут вызывать увеличение показателя гибели плодов и частоты возникновения крупных пороков развития. Эмбриотоксические или фетолитические дефекты вызываются или непосредственно трансплацентарной инфекцией (заражение вирусом плода), или опосредованно - вследствие лихорадочного состояния матери. Наиболее патогенен вирус краснухи, особенно в первые 90 дней беременности, - он вызывает врожденные пороки сердца, глухоту и катаракту. Цитомегаловирусная инфекция (передается половым путем или со слюной) может привести к микроцефалии и СЗРП. Вирус Коксаки (энтеровирус) связан со значительным увеличением частоты возникновения расщелин губы и лица, стеноза привратника и других аномалий пищеварительного тракта и врожденных пороков сердца. Вирус герпеса II типа (урогенитальный) может приводить к микроцефалии и заболеванию после рождения вирусной (герпетической) пневмонией. Существует взаимосвязь между вирусом коровьей оспы и дефектами конечностей и ЦНС; вирусом эпидемического паротита и пороком сердца; вирусом гриппа и увеличением общей частоты пороков развития в популяции.
Бактериальные инфекции тоже могут сопровождаться лихорадочным состоянием и высокой температурой, а также инфицированием самого плода, особенно если сочетаются с недоношенностью и преждевременным разрывом плодных оболочек. Во время беременности нельзя применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы, поскольку у беременных женщин ослаблен иммунитет. Не существует эффективных методов лечения цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекции; вакцин против эпидемического паротита также следует избегать. При заболевании беременной гепатитом вводят человеческий противогепатитный иммуноглобулин; контакт с больным гепатитом не является показанием для вакцинации. При контакте беременной с больным оспой применяется противооспенный гамма-глобулин. В очагах полиомиелита можно проводить вакцинацию беременных женщин той же вакциной, которая применяется у детей. В целом рекомендуются только вакцины, содержащие убитые вирусы.
Онкогены
К онкогенам относятся вещества, способные реагировать с ДНК и видоизменять ее. Доказана трансплацентарная токсичность полициклических ароматических углеводородов, бенз-а-пирена, метилхолантрена, различных триацинов, нитрозомочевины и вторичных аминов. Действие этих факторов как эмбриотоксическое, так и тератогенное.
Неорганические тератогены
Повышение концентрации этих веществ в организме происходит при горнорудных работах, металлургических и металлообрабатывающих процессах. Основным неорганическим тератогеном является свинец, он вызывает расстройства функции ЦНС, приводит к развитию умственной отсталости, церебральных параличей, микроцефалии. Воздействие ртути вызывает расстройства двигательной активности и умственного развития у детей. Кадмий, мышьяк, хроматы снижают умственную активность. Наблюдались гистологические изменения и пятнистость эмали на молочных зубах детей, матери которых употребляли родниковую воду с концентрацией фтора в 20 раз выше нормы.
Другие вредные факторы окружающей среды
Недостаточность питания (группы риска - лица с низким социально-экономическим уровнем; рекомендуется назначение витаминов, фолиевой кислоты).
Недоброкачественные продукты (проросший картофель). Загрязненная питьевая вода.
Физические агенты, используемые в медицине, и др. Лекарственные препараты
А - отсутствие риска - 0,7% препаратов.
B («best» - лучшие) - нет доказательств риска - 19%.
C («caution» - осторожность) - риск не исключен - 66%.
D («dangerous» - опасные) - риск доказан - 7%.
Х - противопоказаны при беременности - 7%.
Оценивать потенциальную пользу и потенциальный вред.
Избегать применения лекарственных средств в I триместре.
Не назначать комбинаций лекарственных средств.
Использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального времени.
Отдавать предпочтение местным лекарственным формам.
Консультировать беременную по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения.
Контролировать прием всех лекарственных средств беременной.
Контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.
Многие лекарственные препараты вызывают привыкание (синдром отмены у новорожденного).
Алкоголь и курение
Алкоголь при беременности в умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) не оказывает вредного влияния на плод. При употреблении беременными этилового спирта в количестве 30-60 мл в день приблизительно у 10% детей происходит задержка внутриутробного роста и наблюдается небольшое число врожденных аномалий. При ежедневном употреблении женщиной >60 мл этилового спирта ее относят к категории алкоголичек, аномалии у плода выражаются главным образом в снижении массы тела при рождении и постнатальной задержке
физического и умственного развития. Причина формирования алкогольного синдрома у плода может быть связана с образованием ацетальдегида в процессе метаболизма, с дефицитом витаминов группы В, недостаточностью питания и общей предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.
Курение во время беременности может сопровождаться увеличением частоты самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки. По мере увеличения срока беременности у курящих женщин происходит снижение перфузии плаценты, что приводит к гистологическим изменениям, старению плаценты, СЗРП. Возрастает частота отслойки плаценты, преждевременных родов, гестозов.
Анестезирующие средства
Местная анестезия не создает проблем для плода. При общем обезболивании вредное воздействие на плод может наблюдаться только в том случае, если допущено развитие гипоксии, приводящей к нарушению перфузии в плаценте.
Антимикробные средства
Пенициллины, цефалоспорины, макролиды неопасны для плода.
Аминогликозиды (гента-, мономицин) лучше исключить, они оказывают отонефротоксическое действие.
Стрептомицин назначают при туберкулезе у беременных в том случае, если риск его негативного влияния меньше, чем от основного заболевания.
Тетрациклины противопоказаны абсолютно - приводят к нарушению развития костей, зубов.
Сульфаниламиды не следует использовать, они нарушают связывание билирубина у новорожденного и приводят к развитию ядерной желтухи (необратимое изменение функции головного мозга).
Производные налидиксовой кислоты при беременности не следует назначать, они вызывают гидроцефалию.
Левомицетин, примененный перед родами, вызывает развитие «серого синдрома» плода, но в течение беременности менее опасен для плода.
Метронидазол (флагил, трихопол) - возможно его применение со II триместра, в I триместре препарат лучше не назначать.
Противогрибковые препараты не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому безопасны.
Антитиреоидные препараты (мерказолил) в крови плода снижают концентрацию тиреоидных гормонов.
Тироксин не проникает через плацентарный барьер, рилизинг-факторы проникают и приводят к развитию зоба.
Антиэстрогены (кломифен, клостильбегит) могут способствовать многоплодной беременности.
Гипотензивные препараты все оказывают побочное действие. Лучший препарат - гидралазин (периферический вазодилататор).
Допегит при гипертонической болезни может приводить к гемолитической анемии, вызывать кишечную мекониальную непроходимость.
β -адреноблокаторы в больших дозах увеличивают тонус матки, способствуют внутриутробной задержке роста плода.
Ганглиоблокаторы вызывают паралитическую кишечную непроходимость у новорожденного.
Препараты раувольфии обусловливают заложенность носа, угнетение дыхательной функции.
Нитраты (нанипрусс, перлинганит) используют для управляемой нормотонии в родах. Препараты метаболизируются в цианиды, отравляющие новорожденного (при длительном применении).
Ингибиторы простагландинсинтетазы (салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства) угнетают синтез простагландинов, способствуют снятию угрозы прерывания беременности. Большие дозы на ранних сроках нарушают свертывающую систему крови, вызывают расстройство дыхательной функции, закрытие боталлова протока, гибель плода в матке.
Транквилизаторы - убедительных данных об их вреде при применении в разумных дозах нет. Но назначать транквилизаторы следует только по строгим показаниям, ибо эти препараты вызывают привыкание (синдром отмены).
Примечание:
+ - препарат выбора; (+) - можно назначать; (-) - лучше не назначать; - - противопоказан.
Факторы риска развития ВПР
Непланируемая беременность.
Поздний материнский возраст.
Недостаточный пренатальный контроль.
Вирусные инфекции.
Прием лекарств с тератогенным воздействием.
Алкоголь.
Курение.
Наркотики.
Недостаточное питание.
Профессиональные вредности.
Бедное здравоохранение многих стран.
Показания к периконцепционной профилактике ВПР
Генетик (1-я встреча до наступления беременности) |
||
Анамнез, родословная, осмотр, цитогенетические и другие генетические исследования по показаниям, прогноз потомства, рекомендации по планированию беременности и профилактике ВПР у плода |
||
Гинеколог | Уролог/андролог | Другие специалисты |
Анамнез, гинекологический статус, исследование микробной флоры влагалища, гормональные и другие исследования, базальная температура, планирование беременности | Спермограмма, лечение острых и хронических заболеваний | Соматический статус, санация очагов хронических инфекций, обследование на ЗППП, хронические вирусные инфекции, токсоплазмоз и др., антитела к вирусу краснухи для решения вопроса о необходимости иммунизации |
Генетик (2-я и 3-я встреча в период I и II триместра беременности) |
||
Периконцепционное лечение женщин: мультивитамины с высоким содержанием фолиевой кислоты (0,8 мг) и диета в течение 2-3 мес до зачатия и 2-3 мес после наступления беременности Пренатальная диагностика ВПР и хромосомной патологии у плода: ультразвуковое обследование в рекомендуемые сроки, скрининг материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ, неконъюгированный эстриол), инвазивные методы диагностики (по показаниям) Анализ результатов пренатального обследования плода и оценка индивидуального генетического риска на ВПР в период настоящей беременности |
||
Генетик (4-я встреча) |
||
Медико-генетическое консультирование, осмотр новорожденного (по показаниям) |
||
Декалог заповедей для профилактики ВПР (генетик Эдуардо Кастильо, Бразилия)
Любая фертильная женщина может быть беременной.
Пытайся завершить комплектование своей семьи, пока ты молод.
Осуществляй пренатальный контроль в установленном порядке.
Сделай вакцинацию против краснухи до беременности.
Избегай медикаментов, за исключением строго необходимых.
Избегай алкогольных напитков.
Избегай курения и мест курения.
Ешь хорошо и разнообразно, предпочитая фрукты и овощи.
Спроси совета относительно риска для беременности на своей работе.
Если сомневаешься, проконсультируйся у своего врача или у врача специализированной службы.
